Introdução: Osinibidores do co-transportador de sódio e glicose do tipo 2 (iSGLT2) reduzem a pressão arterial (PA) em pacientes hipertensos, no entanto, os mecanismos subjacentes ainda são desconhecidos. Em roedores normotensos, os iSGLT2 inibem a reabsorção de sódio mediada pelo NHE3 no túbulo proximal (TP), mas nenhum efeito hipotensivo é observado nesse cenário. Este estudo avaliou o efeito da empagliflozina (EMPA) no transporte de sódio nos túbulos renais de ratos normotensos e espontaneamente hipertensos (SHRs). Além disso, testamos a hipótese de que a inibição do NHE3 no TP mediada pela EMPA em ratos normotensos está associada ao aumento de atividade de transportadores apicais de sódio no néfron distal.
Métodos: Ratos normotensos (Wistar) e SHRs com 12 semanas de idade foram tratados com veículo ou EMPA na dose de 10mg/kg por gavagem durante 2 semanas. A atividade do NHE3 no TP foi avaliada por microperfusão estacionária in vivo. Foram realizados testes diuréticos com furosemida e hidroclorotiazida (HCTZ) para avaliação da atividade do NKCC2 e NCC, respectivamente. A expressão de canais e transportadores sódio foi avaliada por PCR quantitativo e immunoblotting. Outro conjunto de experimentos foi conduzido em Wistar tratados com veículo, EMPA, HCTZ 10 mg/kg ou EMPA mais HCTZ por gavagem durante 2 semanas.
Resultados: A administração de EMPA por 14 dias reduziu a pressão arterial sistólica (PAS) em ratos SHR em comparação com os ratos SHRs tratados com veículo (185 ± 1 vs. 173 ± 2 mm Hg), mas não em ratos Wistar. No TP, a atividade do NHE3 foi inibida pelo tratamento com EMPA em ambas as linhagens de ratos. A EMPA aumentou a atividade, expressão de mRNA, abundância de proteínas e níveis de fosforilação do NCC em ratos Wistar, mas não em SHR. Os SHRs apresentaram uma atividade elevada do NKCC2 e uma maior abundância das subunidades α e γ clivadas do ENaC em comparação com os ratos Wistar, e nenhum desses efeitos foi afetado pela EMPA. Uma diminuição significativa na PAS (9 ± 1 mm Hg) foi observada apenas em ratos Wistar que receberam EMPA e HCTZ combinados, mas não pela EMPA ou HCTZ isoladamente.
Conclusão:Esses dados sugerem que o aumento de atividade do NCC contrabalanceia a inibição do NHE3 no TP mediada pela EMPA em ratos normotensos, mantendo a PA basal. Além disso, a redução da atividade do NHE3 sem aumento significativo da atividade dos principais transportadores de sódio apicais à jusante do TP pode contribuir para o efeito redutor da PA dos iSGLT2 em indivíduos hipertensos.
